发热伴干咳、活动后气短2天

主诉：发热伴干咳、活动后气短2天。
    现病史：患者入院前2天受凉后出现发热，伴畏寒、寒战，体温最高为38℃，咳嗽，无痰，活动后憋气，休息后可好转，无咽痛、流涕，无胸痛、咯血，无心悸、气短，无夜间阵发性呼吸困难，无乏力、盗汗，于我院门诊拍胸片示双肺纹理增强，两肺中下野纹理增重，并小斑片状密度增高影，为进一步诊治于2004-12-21收入我院。患者自发病以来精神可，食欲佳，睡眠好。大便正常，小便较平时略少约1000ml/24h，体重无明显变化。
    既往史：2年前诊断为“肾功能不全，肾性高血压”，于我医院血液透析治疗，约3个月前于我院行肾移植术，术后服用强的松、骁悉及新塞斯平，预防移植器官排斥。病情较平稳，血压恢复正常。
    查体：T37℃，P88次/分，R21次/分，BP120/75mmHg。神清，口唇无紫绀，右肺底少许湿罗音，未闻及干罗音，心界略向左扩大，心音有力,心率88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，未扪及包块，肝脾肋下未及。双下肢不肿。神经系统体检未见异常。
    辅助检查：
    外周血常规：WBC 9.01×10⁹/L，Neu% 74.5%，LYM%10.9%，plt 229×10⁹/L，血红蛋白142G/L；尿常规：尿比重1.020，尿糖（-），尿蛋白（-）；血沉：55mm/h；CRP 201mg/L；肾功能：BUN7.90mmol/L，CRE100μmol/L；电解质：Na⁺135.0mmol/L，K⁺4.66 mmol/L，Cl^-98.6 mmol/L，CO₂CP21.2mmolL。
    专科检查：
    动脉血气分析（未吸氧，2004年12月21日）pH 7.471，PCO₂ 32.8mmHg，PO₂68.8mmHg，HCO₃^- 23.4mmol/L，SaO₂95%。
    胸部X线（2004年12月21日）双肺纹理增强，两肺中下野纹理增重，并小斑片状密度增高影。（见图1）
    胸部高分辨CT（2004年12月22日）双肺弥漫性分布磨玻璃样改变，小叶间隔增厚。（见图2）
    血抗CMV抗体（ELISA法）（2004年12月21日）：IgG阴性、IgM阴性。
    2004-12-23纤维支气管镜检查示支气管粘膜炎症；BALF细胞分类：巨噬细胞56％、淋巴细胞41％、嗜酸粒细胞2％、分叶核细胞10％；BALF中CMV-PCR（-）；BALF涂片镜下可见卡氏肺孢子虫包囊（双肺）。
    诊断：双肺卡氏肺孢子菌肺炎、肾移植术后。

图1. 2004年12月21日

图2. 2004年12月22日

（二）治疗与处理
    1. 治疗方案
    根据患者移植后三个月出现发热、咳嗽及活动后气短，胸部影像学表现为双肺弥漫性浸润，确诊患者为双侧肺炎。肺炎的病原最可能是巨细胞病毒（CMV），另外不能排除卡氏肺孢子虫（PC），因实体器官移植后1～3个月是CMV肺炎的高发期，这与PCP的高发期有部分的重叠。本患者经抗CMV治疗后症状缓解不理想，血气分析显示低氧血症进行性加重，提示肺部浸润逐步进展，损伤肺脏氧合功能。在TMP-SMZ初用或未足量情况下，PCP很可能进展到严重呼吸衰竭。应立即给予经验性足量抗微生物治疗，同时加用糖皮质激素对抗炎性反应，并应严密注意低氧血症的发展情况，适当时候给予机械通气支持，缓解低氧血症。
    2. 方法和剂量
    目前抗PC治疗的标准方案是应用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑（TMP-SMZ），治疗PCP的剂量和疗程为TMP20mg/Kg/日，分4次口服或静注，共14～21天。
因患者入院后首先考虑CMV感染，故入院时即应用更昔洛韦IV 250mg q8h，并于入院后3天开始联合TMP-SMZ（TMP480mg/日）抗PC治疗。为治疗和预防可能合并的细菌感染，同时应用特治星 IV 4.5g Q8h。入院一周后患者BALF中检出卡氏肺孢子虫改为TMP960mg/日，患者于2005年1月11日康复出院，出院后瞩继续口服TMP-SMZ（TMP160mg/日），定期门诊随访。
    3. 监测和随访
    患者发病后即出现尿量较前减少，提示有可能由于感染而诱发移植物排斥，所以应密切关注移植肾的功能，治疗期间应定期监测血生化，以了解患者肝肾功能。TMP-SMZ不良反应是导致中性粒细胞减少，治疗过程中应注意监测外周血象。
动脉血气（氧流量2L/min，2005年1月11日）pH7.477, PO₂80.3mmHg, PCO₂33.1mmHg, HCO₃-24.0mmol/L，SaO₂:96.7%。

    （三）讨论与分析
    1． 关于诊断
    卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）是免疫功能低下者常见的机会性感染，通常多发于实体器官移植后1～6个月及造血干细胞移植后100天内。如果患者曾接受抗PC预防治疗，发病时间可以延后，应用过气雾吸入戊烷脒的患者症状亦趋于不典型。
    该患者的易感因素、发病时间、临床表现和胸部影像学表现都比较符合典型的PCP（PCP的临床表现：非HIV感染者中PCP起病较急，有发热、继而出现干咳、气短、呼吸急促和紫绀。查体可闻少量的干湿罗音。胸部X线表现可见肺门周围和两下肺网状或网格结节状阴影，数天内累及全肺出现广泛实变影。1/3病例可在两上肺出现囊状阴影，多数为多发性，约10%的PCP患者胸片正常。PCP胸部CT初期常为双肺门区散在小灶性磨玻璃影或小叶间隔增厚，进而出现广泛网状阴影，表现弥漫双肺间实质性病变；另一特点为囊状影，多见于两上叶或下叶背段。CT诊断正确率达90%以上。），加之应用银染色和PCR的方法均在BALF找到了卡氏肺孢子虫包囊，所以PCP诊断明确。
    诊断PCP时应注意和其他病原微生物引起的肺炎进行鉴别诊断如CMV肺炎、粟粒性肺结核、细菌性肺炎和真菌性肺炎。

    2．关于治疗
    该患者就诊于我院时，初步诊断为“肺炎”后立即开始经验性抗病毒（更昔洛韦+人丙种球蛋白）+抗PC联合治疗，并加用甲基强的松龙对抗非特异炎性反应。相关病原学检查（包括BALF、血、尿CMV-PCR和BALF银染、PCR找PC）在入院后逐步完善，确定了PCP的诊断。本患者入院后的治疗经过也提示，尽管对器官移植受者来说PCP发生率远远低于CMV肺炎，也低于AIDS中PCP的发生率，但是在移植后1～6个月内出现发热和典型呼吸道症状抗CMV治疗效果不明显时，结合胸部影像学的特点，尤其是胸部HRCT的特征，应高度怀疑PCP感染的可能性，并积极干预。对于已经发生低氧或呼吸衰竭的患者，应积极给予无创通气（如BiPAP），纠正低氧血症对机体重要脏器的损伤。病情危重或不能耐受无创通气呼吸衰竭患者必须尽早有创机械通气抢救，但这类患者病死率极高。

    3. 关于住院期间的监测
    鉴于TMP-SMZ用药时间较长，应注意其副作用，尤其是贫血和白细胞减少。因此初始治疗时应每周复查一次外周血象，出现白细胞持续减少趋势应每天监测血象。我们的经验是，即使实体器官移植受者用药后出现骨髓抑制甚至达粒细胞缺乏水平，应用集落刺激因子（GSF）治疗可有效恢复外周血白细胞至正常水平，甚至不需要减停药，而PCP治愈后的预防则应充分考虑到药物的不良反应和治疗的依从性。
    该患者住院治疗期间，每周均监测血环孢菌素浓度。因为PCP的严重程度与免疫抑制程度相关，所以在有效血药浓度范围内应尽量维持较低的免疫抑制剂剂量，但同时不出现器官排异。
因为PCP高发于移植后6个月内，此时移植物与宿主的相容性并不稳定，加之感染诱发的免疫调节机制增加了发生移植物抗宿主病的风险，所以应密切观察移植物的功能。
由于器官移植受者是免疫受损人群，住院期间仍可发生新的感染，尤其是肺部感染。所以医护人员应注意患者的隔离，包括接触患者前洗手、戴口罩等。患者尽量住单人间病房，避免交叉感染。

    （四）点睛与提示
    PCP的诊断关键要抓住三方面即易感人群（免疫功能低下者）、高发时段（器官移植受者移植后1～6个月内，AIDS患者CD4⁺细胞〈200/mm³）、临床表现（发热、干咳、胸部HRCT）。成功治疗的关键是早期足量抗PC治疗。当然，在对器官移植受者PCP的诊治上要充分考虑其它可能的病原体（如更为常见的CMV等），但PCP常与其它机会性感染同时存在，即使首先考虑CMV感染时也不能放弃寻找PCP的证据。
    最后还需提示的一点是：此患者抗PC起始阶段体温虽有所下降，但氧合状态改善不理想，甚至在激素减量过程中出现病情恶化，导致气管插管机械通气，可见在PCP急性期系统应用糖皮质激素可以有效对抗非特异炎性反应，有助于减少肺内渗出，根据病情和BALF中淋巴细胞的比例可应用甲基强的松龙40～80mg/d。同时要综合胸部X线、血气分析等临床资料逐步减量，不要因为惧怕其不良反应而急于减量，导致病情的反复。这与文献的报道是相符合的。