“间断发热2个月,加重伴胸闷气短20天”入院

    图1 双肺弥漫性磨玻璃样病变
    图2 双肺磨玻璃样病变明显吸收

    

    分析讨论

     患者为中年女性,既往无严重心肺疾患,在病程中突然出现急性加重的呼吸困难,动脉血气分析提示Ⅰ型呼衰,氧合指数(动脉血氧分压与吸入氧浓度的比值)<200 mmHg,胸部影像学显示双肺广泛、多发的磨玻璃样病变,结合患者的病史及临床表现,基本可除外左心衰竭。

     考虑患者存在急性呼吸窘迫综合征(ARDS),所以急诊医师立即给予患者持续气道正压通气辅助呼吸并使用了大剂量糖皮质激素。同时给予其复方甲氧苄氨嘧啶(TMPco)+亚胺培南/西司他丁(泰能)治疗。

     2月22日复查胸部CT,见双侧肺野病变基本消失,双下肺仍见胸膜下片状实变影,双侧少量胸腔积液(图1、2)。查T细胞亚群:CD4+T细胞 132/mm3,痰细菌、真菌涂片+培养、痰找结核杆菌、六胺银染色和血培养均阴性。治疗期间患者血WBC逐渐减少至1.39×10⁹/L。患者呼吸困难好转,但仍有体温波动,并且开始出现头痛。

     患者18岁时曾患结核性腹膜炎,单服异烟肼半年。2003年患者于外院经骨穿检查后诊为“阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)”,予足量激素治疗后规律减量,近2~3年用阿赛松8~12 mg/d维持。家族史:其爷爷曾患肺结核,患者与其共同生活至18岁。

    

    Step 1 双肺磨玻璃样病变原因何在?

     患者病程中存在反复发热,有长期使用免疫抑制剂病史,考虑患者可能存在严重的肺部感染导致ARDS的发生及双肺弥漫磨玻璃样病变。病因方面考虑:①卡氏肺孢子肺炎(PCP) 患者CD4+T细胞数< 200/mm3,存在细胞免疫明显低下,首先考虑PCP,急诊医师经验性按照重症PCP给予了规范的磺胺+激素治疗,患者肺部磨玻璃影在治疗4天内明显吸收,而一般PCP经治疗后的影像学改善不会如此迅速;②细菌感染 患者有免疫抑制基础,血白细胞明显降低,急诊医师同时给予了广谱抗生素治疗,但患者双肺弥漫均匀的磨玻璃样病变用普通细菌感染不易解释;③病毒感染 患者有高热、白细胞减少,需考虑病毒性肺炎,如巨细胞病毒(CMV)感染,可导致双肺多发的磨玻璃样病变。但患者未使用抗病毒药物,肺部病变在短期内明显改善,从治疗反应看不支持;④结核或非典型分枝杆菌感染 患者有长期的结核接触史,既往有结核性腹膜炎病史,仅异烟肼单药抗结核治疗6个月,治疗不充分,并且处于免疫抑制状态,故患者对于结核杆菌高度易感。有少数个案报告,血型播散性分枝杆菌感染也可在肺内造成如此弥漫的磨玻璃样病变,为肺内非特异性渗出病变,经大剂量激素治疗后病变可迅速吸收;⑤自身免疫性疾病 患者有长期溶血性贫血基础病,是否存在自身免疫性疾病,还有待进一步检查确定。

     入院查体 生命体征平稳,双肺呼吸音粗,未及罗音。心界不大,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。肝肋下3 cm,脾肋下未及。

     实验室检查 WBC 3.34×10⁹/L,N 80.1%,Hb 83 g/L,Plt 118×10⁹/L;尿、便常规正常;肝肾功能TBil 37.9 μmol/L,直接胆红素(DBil) 12.2μmol/L,乳酸脱氢酶(LDH) 639 U/L; APTT 37.2s;血沉(ESR) 48 mm/h;C反应蛋白(CRP) 9.79 mg/L。

     支气管镜检查 镜下见气道黏膜充血,考虑炎性改变。支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞总数3.6×107个,淋巴细胞77%,吞噬细胞18%。

     病理检查 CT引导下经皮穿刺胸部病变活检,病理显示呈炎性改变,查细菌、结核、肺孢子虫及其他真菌(-)。

     病原学检查 多次痰、BALF六胺银染色、细菌、真菌、结核菌涂片、培养检查均(-);EB抗体无特殊;抗HIV抗体×2次、血培养(静脉血×4次,动脉血×2次)、真菌培养×3次均阴性,骨髓培养阴性。

     随着对患者更仔细地采集病史和各项辅助检查的完善,又有了戏剧性的发现……

     UCG示,二尖瓣前叶回声略粗糙。经食管超声心动图(TEE)示二尖瓣前后叶毛糙,前叶左房面可见8.2 mm×4.8 mm、后叶左房面可见6.1 mm×7.1 mm中等回声活动度小的团块赘生物,并二尖瓣轻中度关闭不全。入院后患者因反复头痛、恶心、呕吐,多次行腰穿检查,脑脊液压力350 mmH2O,细胞学 WBC 400 ~2000/0.5 ml,L 60%~90%;糖、氯化物降低,蛋白0.55~1.08 g;病原学检查(-)。头颅磁共振成像(MRI)、磁共振血管成像无明显异常。

     患者发热2个月后出现了头痛、恶心呕吐,腰穿证实存在颅内高压,脑脊液检查提示脑膜炎症。患者的诊断定位于脑膜是明确的,定性为亚急性脑膜炎的表现。据细胞学检查结果,患者病程早期的脑脊液改变是以中性粒细胞为主的炎症反应,后期则以淋巴细胞为主,提示为有菌性脑膜炎。与亚急性或慢性脑膜炎的鉴别诊断,首先考虑结核或真菌所致。结合患者既往的结核病史、长期使用激素,诊断倾向于结核,但病原学检查阴性。

     入院后先后给予患者万古霉素、丁胺卡那霉素、环丙沙星、莫西沙星、氟康唑、米诺环素及异烟肼、乙胺丁醇治疗,联合甲泼尼龙(40 mg/d),但患者体温仍反复波动。查CMV-pp65(+),经治疗转阴。


    Step 2 引起脑膜炎和二尖瓣赘生物的病原是什么?

     患者在治疗期间疾病出现了新进展,有明确的二尖瓣赘生物,同时出现脑膜炎表现。入院后痰、肺穿刺组织、支气管肺泡灌洗等全面的病原学检查均阴性,肺部病变已明显改善,虽然疑诊过PCP,但用其不能解释患者的脑膜炎和心瓣膜赘生物的发生,入院查CMV-pp65(+),但单用病毒性肺炎也不能解释疾病的后续发展。

     患者经TEE证实有二尖瓣赘生物,有心瓣膜疾病史,发热≥38℃ ,但多次的血培养阴性,考虑符合血培养阴性的感染性心内膜炎(BCNIE),即经过至少3次独立合格的血培养(培养7天),仍病因不明的心内膜炎,约占IE患者的2%~7%。患者BCNIE的主要原因考虑有(1)抗生素使用 该患者在病初外院时即开始使用了万古霉素及头孢类抗生素治疗。(2)因病原体为难培养菌或非细菌类病原体,如结核或其他分枝杆菌、真菌,需特殊培养手段、延长培养时间才能获得。

     因病原学检查始终无阳性发现,我们经验性使用了多种抗微生物药物,以尽可能覆盖导致患者心瓣膜赘生物的病原菌。

     该患者有多系统受累表现,用慢性Q热似乎可以解释患者肺部病变、中枢神经系统表现、溶血性贫血、血培养阴性的感染性心内膜炎等病情的全貌,但是详细追问患者流行病学史为阴性,查Q热抗体及PCR均阴性,且使用米诺环素治疗3周余无效,Q热可以除外。那么患者是否存在非感染性的心内膜炎的可能呢?

    

    Step 3 是感染性疾病还是非感染性疾病?

     我们重新审视这一病例,患者为育龄期女性,有长年溶血性贫血的基础,存在血液、中枢神经系统、呼吸、循环等多系统受累表现,伴非特异性炎症指标升高、补体降低,激素治疗有效,因此需警惕自身免疫病(CTD)。患者到底是感染性疾病还是CTD?此时进一步治疗陷入了两难的局面,是继续抗感染治疗,还是进一步加大激素的用量呢?

     入院后对患者进行了免疫相关筛查,抗核抗体(ANA)、抗双链DNA、抗着丝点抗体(ACA)、抗心磷脂抗体(ACL)、抗中性细胞胞浆抗体(ANCA)、抗可提取性核抗原抗体(ENA)均阴性。补体C3 50.6 mg/dl,狼疮抗凝物(LA)57 s(1:1正浆不能纠正)。

     患者目前因多次ANA等自身抗体阴性,CTD无法诊断。而该患者病初有LA延长、血小板下降、心瓣膜赘生物、中枢神经系统表现,应警惕是否有抗磷脂综合征(APS)的存在,虽然APS所致的心瓣膜受累极为少见。患者病程中始终没有动静脉血栓形成的证据或病态妊娠史,因此APS诊断不成立。至于肺间质病变,可见于继发性APS(如继发于系统性红斑狼疮等),原发性APS出现如此肺间质病变者极为少见,所以肺间质病变系CTD引起的可能性不大。

     患者于出现双肺弥漫磨玻璃影的同时,还伴有全血细胞降低,查骨髓涂片:增生减低,M:E =1.18:1,可见噬血现象。经治疗患者血三系细胞恢复正常,复查骨穿提示增生性贫血骨髓象。入院后行血液系统方面的检查:CD55、CD59细胞计数正常,溶贫全套、尿Rous试验阴性,铁四项:缺铁性贫血,VitB12、叶酸正常。    

    Step 4 阵发性睡眠性血红蛋白尿诊断能否成立?

     患者血液系统的改变似乎是贯穿始终的问题,自2003年以溶血性贫血起病,外院曾诊为阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH),激素治疗有效。但患者发病时仅于外院住院治疗10天,Hb就由29 g/L升至110 g/L并维持稳定(激素最大用量为甲泼尼龙80 mg/d),近5年用小剂量激素维持治疗,病情稳定。2008年3月患者无诱因出现发热、胸闷气短,并出现多系统受累表现,其中血液系统表现为持续20天左右的全血细胞减少,而随着其他脏器系统的受累,其溶血性贫血并未加重。

     患者溶血的病因,究竟是红细胞内在因素所致(如PNH),还是红细胞外在因素所致[如最多见的自身免疫性溶血性贫血(AIHA)]呢?某些先天性溶血性疾病,如遗传性球形红细胞增多症,起病可以很隐匿,有些患者出现症状后第一次就诊时就已经达到中年。该患者虽然中年发病,既往多次体检Hb未见异常,多次红细胞形态检查正常,脾脏轻度增大,无胆结石病史,激素治疗效果好,考虑先天性遗传性球形红细胞增多症可以除外。首先考虑后天获得性的红细胞内在因素所致。红细胞内在缺陷的后天获得性溶血性贫血包括PNH。

     复习患者既往病史,该病人病程中无典型的血红蛋白尿症状,仅为深黄色尿,2003年就诊前1个月查Hb70 g/L,因拒绝使用激素最终至Hb29 g/L,且出现明显贫血症状入院,但两次查尿含铁血黄素试验均为阴性,血浆游离血红蛋白正常,血管内溶血证据并不充分,不能仅根据一次糖水及Ham试验阳性即诊断为PNH。

     患者入我院后多次查网织红细胞升高,间接胆红素升高,两次尿含铁血黄素试验阴性,糖水及Ham试验阴性,诊断PNH的金标准CD55、CD59细胞计数(0.01%的PNH克隆即可被发现)正常,且患者对于激素很敏感,根据上述资料均不支持PNH诊断。

     虽然患者Coombs试验阴性,但是目前文献报告用抗人球蛋白血清来做Coombs试验的敏感性仅为70%左右,同时也要求结合在红细胞表面的抗体足够多,患者已使用激素治疗多年,这对Coombs试验的结果可能受到干扰,所以Coombs试验阴性不足以否定AIHA的诊断。考虑患者为血管外溶血,对于激素如此敏感也支持AIHA诊断。

     而患者多系统受累表现为AIHA长期激素治疗后导致的机会感染所致,所以继续寻找病原菌成为了首要任务。

     此时疾病出现了转机。

    

    Step 5 病原菌最终显现

     血快速分枝杆菌培养阳性,随即停用抗生素,予异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、丁胺卡那、吡嗪酰胺五联抗结核治疗,激素逐渐减量。患者经抗结核治疗后体温趋于正常,头痛逐渐缓解。

     至此诊断终于明确,本例为血型播散性结核病,导致了感染性心内膜炎,也可以解释肺部间质病变、脑膜炎的表现。那如何解释LA的延长呢?目前存在明确的感染,感染可以导致体内产生抗磷脂抗体,使LA延长。患者已使用中到大剂量激素治疗2个月,虽然现在复查LA已正常,也不能完全否定APS的存在,也许经激素治疗后已获得了改善,待本次感染治疗稳定后重新复查各项免疫相关指标再作评价。一般感染性疾病患者补体多升高,而该患者存在补体下降,提示体内存在异常的抗原抗体反应导致补体消耗。

     患者尚无心衰、栓塞的表现,但对于结核或分枝杆菌感染所致的心内膜炎单用保守治疗效果不佳。一般IE合并以下情况考虑积极手术:(1)左心系统内赘生物引起体循环栓塞或右心赘生物所致肺栓塞;(2)心内脓肿形成引起房室传导阻滞;(3)主动脉受累,动脉瘤形成,主动脉根部脓肿形成;(4)瓣膜置换术后人工瓣膜心内膜炎,药物不易控制,瓣周漏,瓣周脓肿;(5)耐药细菌或真菌感染,术后仍存在感染预后不佳者。

     分枝杆菌感染导致的IE极为少见,国外文献报告手术治疗后病人死亡率高,多数为尸检病例得以诊断。而患者目前无上述并发症,本身也存在其他系统受累的表现,长期使用激素治疗,手术治疗效果不容乐观。且长期用激素对于分枝杆菌感染的控制不佳,即使行瓣膜的置换术,远期治疗效果也不甚理想,故继续进行内科治疗。

     血快速分枝杆菌培养进一步分型确定为结核杆菌,对利福平敏感,异烟肼耐药。遂将抗结核药物调整为利福喷丁、左氧氟沙星、乙胺丁醇、克拉霉素、阿米卡星治疗。患者头痛好转,体温正常出院。

    小 结

     本病例为不典型的血型结核感染,先后累及多个系统。该患者有多个易患结核的高危因素,在长期使用免疫抑制剂后出现不明原因发热。在本例的诊治过程之初,临床医师并未满足当时的诊断,抓住了当时诊断不能解释的问题继续深究,寻找已有诊断背后的原因,始终没有放弃对于结核感染的怀疑,直至最终血分枝杆菌培养阳性方得以确诊。 

    点 评

     结核是我国的常见病,结核的临床表现多种多样,特别是免疫低下的患者表现非常不典型,对这类患者应保持高度警惕,坚持不懈地寻找病原菌是这一病例诊疗成功的关键