• 头晕、乏力 3个月 ,间歇性发热 20天

    • 作者:  来源:  日期:2006-4-2 19:43:14
    • {患者女性 , 18岁 ,江苏人。因“头晕、乏力 3个月 ,间歇性发热 20天”于 2001年 7月 6日入院。

      　　患者入院前 3个月无明显诱因自觉头晕、乏力 ,家人发现其面色苍黄 ,当时未予重视。 20天前开始反复畏寒发热 ,体温波动于 38℃～ 41℃之间 ,无明显的咽痛、咳嗽、腹痛、腹泻及尿频、尿急、尿痛等表现。当地医院查外周血象示三系细胞下降 :Ｈｂ 36ｇ/Ｌ(ＷＢＣ)3. 1× 109 /Ｌ(ＰＬＴ)28× 109 /Ｌ。

      　　胸片示“支气管周围炎”。胸骨和髂骨两次骨髓穿刺均为“干抽”。给予头孢哌酮 (先锋必 ),去甲万古霉素及激素治疗后体温一度恢复正常 ,血三系细胞也有所回升 ,但不久停用激素及抗生素减量后体温再度升高 ,并出现双膝关节疼痛 ,行走困难 ,局部摄片未见异常 ,同时发现脾脏进行性肿大 ,为明确诊断转入本院。病程中无皮疹及出血表现。

      　　既往史否认毒物、射线接触史。个人史、家族史无特殊。

      　　入院体检Ｔ 37. 5℃Ｂｐ 100/50ｍｍＨｇ ,神清 ,精神萎靡。重度贫血貌 ,皮肤黏膜未见淤点淤斑 ,浅表淋巴结未及肿大。头颅五官无畸形 ,巩膜无黄染。胸骨无压痛 ,呼吸平稳 ,双肺呼吸音粗 ,未闻及干湿罗音 ,心率 9 0次 /分 ,律齐 ,未闻及杂音。腹平软 ,无压痛 ,肝肋下未触及 ,脾肋下二指 ,质中无压痛。四肢关节无红肿 ,皮温正常 ,但膝关节活动受限。神经系统检查 (- )。

      　　实验室及特殊检查 :血常规 :Ｈｂ 51ｇ/Ｌ(ＷＢＣ)2. 6× 109 /Ｌ ,Ｎ 34%,Ｌ 54%,幼稚细胞 10%,ＰＬＴ 100× 109 /Ｌ。粪常规及尿常规无异常。肝功能 :总蛋白 59ｇ/Ｌ ,白蛋白 (ＡＬＢ)30ｇ/Ｌ ,Ａ /Ｇ1. 0,余正常 ;肾功能正常 ;血电解质 :Ｃａ2 1. 9 0ｍｍｏｌ/Ｌ ,Ｎａ 、Ｋ 、Ｃｌ -正常 ;乙肝两对半示ＨＢｓＡｂ( ),余 (- )。胸片 :两肺未见活动性病变。腹部Ｂ超示脾肿大 , 142ｍｍ× 51ｍｍ ;肝胆胰肾未见异常。骨髓涂片 :骨髓有核细胞增生极度减低 ,仅见少量成熟淋巴细胞。全片未见巨核细胞 ,可见个别血小板。骨髓活检 :骨髓组织增生极度活跃 ,脂肪组织几乎消失。原纤维细胞与纤维组织广泛增殖 ,粒细胞增生低下 ,成熟粒细胞可见 ,红细胞增生低下 ,幼红细胞簇少见 ,巨核细胞可见。Ｇｏｍｏｒｉ染色 ( )。

      　　病例讨论

      　　根据前述病史 ,患者为年轻女性 ,起病急骤。以发热、骨痛及贫血为主要表现 ,伴全血细胞减少 ,轻至中度脾肿大 ,外周血涂片未见异型红细胞 (包括泪滴样细胞 ),多次骨髓涂片干抽 ,骨髓活检示广泛的骨髓纤维化 ,基本符合急性骨髓纤维化的临床特点 ,因此诊断为该症。先后给予ＨＡ和ＭＡＥ方案化疗 ,第 2、4个疗程后复查骨髓象示病情逐步好转 , 6个疗程后达到完全缓解 ,脾脏回缩 ,血象恢复 ,骨髓涂片示增生活跃 ,各系统各阶段细胞比例大致正常 ,骨髓活检Ｇｏｍｏｒｉ染色 (± )。

      　　说明诊断正确 ,治疗有效。

      　　可惜的是 ,由于是自费病人 ,缓解后患者即返回当地 ,每 3个月化疗一次 , 6个月后病情复发 ,临床表现与初发时基本相同 ,全血减少 ,骨髓干抽 ,切片中Ｇｏｍｏｒｉ又为 ( ),证实为急性骨髓纤维化复发。但再次予ＭＡＥ方案化疗后不久 ,患者即表示放弃 ,自动出院。

      　　结合这一病例 ,我们复习了急性骨髓纤维化的有关文献 ,综述如下 :

      　　急性骨髓纤维化 (ＡＭＦ)又称为伴有骨髓纤维化的急性全骨髓增生症。该症于 19 6 3年由Ｌｅｗｉｓ和Ｓｚｕｒ首次报道 5例相似病例 ,将其命名为急性骨硬化症 ,并总结其特点为 : (1)全血细胞减少 ;(2)无明显肝脾肿大 ;(3)外周血涂片无异形红细胞 ;(4)广泛骨髓纤维化。此后各类文献对此症多有报道但名称多样 ,如急性骨硬化症、伴骨髓纤维化的骨髓发育不良等 ,且所记载的病例也不完全符合Ｌｅｗｉｓ和Ｓｚｕｒ总结的该症特点。 19 79年由Ｂｅａｒｍａｎ和Ｒａｐｐａｒｐｏｒｔ为该症制定如下标准 :

      　　(1 )骨髓纤维明显增生妨碍抽吸 ;(2)全血细胞减少 ;(3)疾病进展迅速 ,过程凶险 ;(4)红细胞形态正常 ;(5)临床上无巨脾。并以此把ＡＭＦ和骨髓增生异常综合征 (ＭＤＳ)及其他髓系增殖性疾病区分开来。同时Ｂｅａｒｍａｎ也推测ＡＭＦ是一种涉及多种造血细胞的急性白血病。

      　　Ｏｒｔｕｎｏ和Ｓｏｌｅｒ关于ＡＭＦ患者骨髓病理切片上原始细胞的免疫表型的研究发现 ,ＡＭＦ的原始细胞大部分表达早期的髓系分化抗原 :ＣＤ13、ＣＤ33、ＣＤ34。部分表达巨核系分化抗原 :ＣＤ41、ＣＤ61。但经分析后认为这些有表达巨核系分化抗原的细胞实际上仍属于原始细胞群体。而淋巴系分化抗原ＣＤ3、ＣＤ7、ＣＤ10、ＣＤ20均为阴性。因此进一步说明ＡＭＦ是急性髓细胞性白血病的一种特殊类型 ,它所累及的是骨髓中可向粒单系方向分化的造血前体细胞。Ｈａｒｒｉｓ和Ｊａｆｆｅ为首的 10位病理学家组成的ＷＨＯ临床顾问委员会 (ＣＡＣ)于 19 9 7年制定了造血及淋巴组织恶性疾病的ＷＨＯ修正分型 ,其中将ＡＭＦ明确列为急性髓细胞白血病 (ＡＭＬ)中的第四大类 ,即不另作分类 ,命名为伴骨髓纤维化的急性全骨髓增生症。


      　　鉴别诊断 :

      　　主要与特发性骨髓纤维化、纤维增生型ＭＤＳ、伴骨髓纤维化的急性髓细胞性白血病特别是Ｍ7等鉴别。

      　　1.特发性骨髓纤维化 ,现称为伴髓样化生的骨髓纤维化 ,属于慢性骨髓增殖性疾病 ,老年人多见 ,病程隐匿迁延 ,就诊时多已有显著的脾肿大 ,外周血易见泪滴样红细胞 ,除网硬蛋白纤维及胶原纤维增多外 ,晚期还伴新骨质形成。而ＡＭＦ临床急进凶险 ,无巨脾 ,无或仅有轻度的异形红细胞症 ,骨髓主要以网硬蛋白纤维增生为主 ,有时有少量的胶原纤维沉积 ,但无新骨质形成 ,一般鉴别不难。

      　　2.纤维增生型ＭＤＳ ,属于ＭＤＳ的边缘型 ,以全血细胞减少 ,轻度肝脾肿大 ,于骨髓增生异常活跃的同时伴有明显的纤维组织增生 ,三系细胞病态发育 ,以及异型巨核细胞增生的同时伴核分叶低的微巨核占优势为主要特征。根据巨核细胞的特点又分为两个亚型 : (1)侏儒巨核细胞优势型。切片内以散在或簇状分布的侏儒巨核占优势 ,四周可见网硬蛋白细纤维增生 ,不破坏主质结构 ,Ｇｏ ｍｏｒｉ染色 ( ～ ),Ｍａｓｓｏｎ染色 (- );(2)营养不良巨核细胞优势型。切片内以散在或簇状分布的、胞体拉长的营养不良性巨核细胞为主 ,四周见广泛纤维化 ,伴粗胶原纤维局限性沉积 ,Ｍａｓｓｏｎ染色可呈阳性。本病以第一类亚型最常见 ,纤维增生多为中度 ,不破坏主质结构 ,可见明显的三系病态造血 ,并残存一定量的正常髓系和红系前体细胞 ,而ＡＭＦ起病急骤 ,切片内正常的组织结构形丧失 ,髓腔已被纤维组织所占据 ,造血前体细胞显著减少 ,脂肪组织减少甚或消失 ,可资鉴别。

      　　3.伴骨髓纤维化的急性髓细胞性白血病 ,该病特别是ＡＭＬ -Ｍ 7可合并骨髓纤维化。ＡＭＬ -Ｍ 7是巨核细胞白血病 ,骨髓中原始巨核细胞增生≥ 30%,网状纤维增加 ,骨髓往往干抽 ,仅仅从形态学方面与ＡＭＦ常难以鉴别。Ｎａｅｉｍ认为ＡＭＦ明显累及三系的造血细胞 ,且巨核系多形性明显 ,原始细胞来自不同克隆 ,而ＡＭＬ -Ｍ 7主要累及巨核系 ,且原巨核细胞形态相近 ,表现为来自同一克隆的特点。Ｈｒｕｂａｎ和Ｋｕｈａｊｄａ研究比较了 4例ＡＭＦ和 3例ＡＭＬ -Ｍ 7,结果发现两者的临床经过十分相似 ,外周血涂片中ＡＭＦ呈明显全血细胞减少 ,红细胞形态正常 ,骨髓病理切片中ＡＭＦ淋巴细胞聚集现象比较明显。应用免疫酶标技术显示出两者明显不同 :ＡＭＬ -Ｍ 7的原始细胞Ⅷ ,Ａｇ呈强阳性 ,而ＡＭＦ的原始细胞Ⅷ ,Ａｇ呈阴性。虽然血小板过氧化物酶检测在ＡＭＦ的原始细胞有时也呈阳性 ,但其Ⅷ ,Ａｇ为阴性。对于这一结果他们给出以下解释 :在ＡＭＦ中血小板过氧化物酶呈阳性原始细胞与ＡＭＬ -Ｍ7中呈阳性细胞并不是同一种细胞 ,相比较而言ＡＭＦ中的原始细胞处于更早阶段 ,具有向多种方向分化的潜能。另一种可能是ＡＭＦ中的原始细胞可以同时表达多系抗原 ,部分表达巨核系抗原。因此ＡＭＦ有向其他方向转化的可能 ,最终演变为髓系其他类型的白血病包括ＡＭＬ -Ｍ 7。

      　　一段时间以来 ,不少学者认为 ,ＡＭＦ实非独立的临床病理学实体 ,而应划入以下两组疾病之中 :如果原始细胞 <30%,诊断为纤维增生型ＭＤＳ ;如果原始细胞≥ 30%,即应划入ＡＭＬ -Ｍ 7。根据最近ＷＨＯ的意见 ,ＡＭＬ实系伴骨髓纤维化的急性白血病 ,尤其是ＡＭＬ -Ｍ 7、治疗相关ＡＭＬ ,以及ＭＤＳ相关ＡＭＬ三者特点的重叠。也有人认为 ,纤维增生型ＭＤＳ、ＡＭＦ及ＡＭＬ -Ｍ7为同一疾病的不同阶段 ,三者相互联系 ,相互转化。此外 ,先后有多位研究者报告 6例ＡＭＦ患者转变为急性淋巴细胞性白血病 (ＡＬＬ),提示ＡＭＦ可能累及的是更早期的全能干细胞。

      　　三 .治疗

      　　因为ＡＭＦ临床上相对罕见 ,病程急进 ,造成在治疗方面难以充分观察。Ｋｅｔｓｕｅｋｉ报告以ＢＨＡＣ -ＡＭＰ联合化疗方案治疗 1例ＡＭＦ患者获得缓解 ,并有个别报道以小剂量阿糖胞苷 (Ａｒａ-Ｃ)治疗获得短暂疗效 ,但大多数文献认为传统的化疗药物难以获得满意疗效。Ｌｉｓｔ和Ｋｕｍｍｅｔ采用重组人干扰素治疗 2例ＡＭＦ ,可在短期内减轻骨髓纤维化程度 ,但 1例停药后即反复 ,另 1例停药后维持了 6个月也复发。我们以治疗急性髓系白血病的常规方案ＨＡ和ＭＡＥ治疗本例患者获得了满意的疗效 ,但维持的时间也很短 ,说明ＡＭＦ病情凶险 ,治疗棘手 ,自然病程不长 ,患者多在一年内死亡。值得注意的是 ,多家移植中心报道 ,异基因骨髓移植或外周血干细胞移植治疗特发性骨髓纤维化、纤维增生型ＭＤＳ、伴骨髓纤维化的ＡＭＬ包括Ｍ 3、Ｍ 7等均已取得满意疗效 ,骨髓纤维化获得逆转 ,这可能为我们将来治疗ＡＭＦ指出了一条可行之路。
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