水肿、大量蛋白尿４个月，反复发热、咳黄脓痰１个月余

病例摘要 患者男性，２７ 岁，因“水肿、大量蛋白尿４个月，反复发热、咳黄脓痰１个月余”于２００５年１月７日入院。 患者于２００４年９月初出现眼睑水肿，逐渐加重，沿及下肢，在外院查尿蛋白４．８ ｇ／２４ｈ，无血尿；血白蛋白２８ ｇ／Ｌ，肾功能正常，予泼尼松５０ ｍｇ／日，连续静脉输注环磷酰胺（０．２ ｇ／隔日，总量６．０ ｇ），同时口服雷公藤多甙（６０ ｍｇ／日）。２周后病人尿蛋白转阴，水肿消退。服用泼尼松８周后即１１月１２日复查尿蛋白（＋＋），改用地塞米松２．２５ ｍｇ ３次／日，３周后因尿蛋白未转阴于１１月３０日加用环孢素Ａ ５０ ｍｇ ２次／日。１２月１１日患者出现咳嗽、咳白痰，体温不详，静脉予青霉素治疗７天后咳嗽、咳痰消失。服用环孢素Ａ约４周后即１２月３０日复查尿无改善，遂自行停用。２００５年１月初病人再次出现发热、咳嗽、咳黄脓痰，体温最高３９．５℃，无畏寒、寒颤，伴少动、懒语，鼻唇沟处出现白色脓性疱疹，局部无红肿热痛；无关节痛及雷诺现象，无腹痛及黑便。无肥胖、糖尿病、高血压家族史，无长期饮酒史。 入院查体 体温３９℃，血压１２０／８０ ｍｍＨｇ，库兴征（＋），神志清楚，反应迟钝，无明显紫绀，双侧眼睑无水肿，鼻尖和两侧鼻唇沟处可见片状黄白色分泌物，周围无红肿，咽无充血，双侧扁桃体无肿大。颈软，颈静脉无怒张，两肺胸廓对称，呼吸２５～３０次／分，叩诊音稍浊，两肺呼吸音粗，可闻及少量湿啰音，以两下肺更为明显，无胸膜摩擦音。心率１１０次／分，律齐，心音有力。腹平软，全腹无压痛、反跳痛，移动性浊音（－）。双下肢无水肿，四肢肌力、肌张力正常。双侧膝反射正常。眼底检查未见异常。 实验室检查 动脉血气：ｐＨ ７．５８，ＰＯ２ ５１ ｍｍＨｇ，ＰＣＯ２ ３２ ｍｍＨｇ，ＳＯ２ ９１％，ＢＥ ８ ｍｍｏｌ／Ｌ（未吸氧）。 尿液检查：尿蛋白４．０３ ｇ／２４ｈ，中分子为主占７１％，尿沉渣红细胞１～５万／ｍｌ，为多形性正常值＜１万／ｍｌ），Ｃ３ ９．８２ ｍｇ／Ｌ，α２ｍ ２．７ ｍｇ／Ｌ，肾小管功能：ＮＡＧ酶５６．８ Ｕ／ｇ·Ｃｒ正常值＜１６．５８ Ｕ／ｇ·Ｃｒ）；尿肾素结合蛋白（ＲＢＰ）２．９８ ｍｇ／Ｌ正常值＜０．５ ｍｇ／Ｌ），禁水１３ ｈ尿渗透压正常，尿糖９７２ ｍｇ／２４ ｈ。肾小球滤过率 （Ｃｃｒ） ９９ ｍｌ／ｍｉｎ。 血液检查：Ｈｂ１２．４ ｇ／ｄｌ，白细胞１．５～２．５×１０９／Ｌ，Ｎ ８４％，Ｌ １３％，血小板９３×１０９／Ｌ。白蛋白１８．２ ｇ／Ｌ，球蛋白１７．２ ｇ／Ｌ，尿素氮ＢＵＮ１４．８ ｍｇ／ｄｌ，血清肌酐ＳＣｒ０．７３ ｍｇ／ｄｌ，血尿酸３４１ μｍｏｌ／Ｌ，丙氨酸转氨酶３０ Ｕ／Ｌ，天冬氨酸转氨酶８４ Ｕ／Ｌ。总胆固醇正常，甘油三酯３．７２ ｍｍｏｌ／Ｌ；糖化血红蛋白６．１％，空腹血糖５．１９～８．９６ ｍｍｏｌ／Ｌ，餐后２小时血糖１２．２～１４ ｍｍｏｌ／Ｌ；钠１２６ ｍｍｏｌ／Ｌ，钾３．７ ｍｍｏｌ／Ｌ，氯８４ ｍｍｏｌ／Ｌ， ＣＯ２ 总量３２ ｍｍｏｌ／Ｌ，钙１．８ ｍｍｏｌ／Ｌ，肌酸磷酸激酶（ＣＰＫ）２６３ Ｕ／Ｌ，乳酸脱氢酶９００ Ｕ／Ｌ，ＣＰＫ－ＭＢ １３ Ｕ／Ｌ，乙肝病毒表面标志物和丙肝抗体均正常。 免疫学检查：外周血ＣＤ４＋细胞６４个／μｌ，ＣＤ８＋细胞１１２个／μｌ，ＥＳＲ １４０ ｍｍ／ｈ，ＣＲＰ ６８ ｍｇ／Ｌ。自身抗体及可提取性核抗原多肽抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体均阴性。免疫球蛋白中除ＩｇＧ 水平偏低（３．１５ ｇ／Ｌ）外，余均正常，血补体水平正常。 病原学检查： 结核菌素纯蛋白衍生物（ＰＰＤ）试验阴性，抗结核抗体阴性，２４ｈ痰找抗酸杆菌阴性（３次），血、尿、痰结核菌（ＴＢ）－ＰＣＲ均阴性（２次）；血、尿、痰巨细胞病毒（ＣＭＶ）－ＰＣＲ均阴性，血ＥＢ病毒抗体阴性，痰真菌镜检阴性（２次），血肺炎衣原体、支原体－ＰＣＲ均阴性。 ４次痰细菌培养示：奴卡菌阳性（星形奴卡菌）；１次肺泡灌洗液细菌培养：奴卡菌阳性，２次血细菌培养阴性。 影像学检查：双肾Ｂ超（ＬＫ／ＲＫ）：１０６／１０２ ｍｍ，皮髓界限清楚。心电图：窦性心动过速，ＳＴ－Ｔ改变。肝胆彩超示：未见占位。胸部Ｘ线平片（图１）：两下肺纹理增多呈弥漫条索状高密度影，右肺中野及下肺各见一厚壁空洞样密度影，边界清；两侧肺门和纵隔影无异常改变；心影正常；双侧肋膈角锐利。胸部ＣＴ（图２）示两肺纹理增多扭曲模糊，两肺均见片状模糊影，以中下肺为著，下肺部分病灶趋于融合，右上肺见空腔性病变，内见气液平面，纵隔、肺门未见肿大淋巴结或肿块，心影不大，胸膜未见增厚，两下胸腔见少许水样低密度影。头颅ＣＴ平扫双侧脑半球及脑干、脑室系统均未见明显异常。 患者感染控制后，于入院后第１７天接受经皮肾穿刺活检，肾组织病理结果：光镜下见３２个体积增大的肾小球，球囊内见纤维素样渗出。肾小球脏层上皮细胞肿胀明显，系膜区节段轻度增宽，基质增多，偶见系膜细胞增殖。袢开放可，外周袢僵硬，囊壁不规则增厚、分层。ＰＡＳＭ－Ｍａｓｓｏｎ：上皮侧较多颗粒状嗜复红物沉积及弥漫钉突形成。小管－间质病变轻度，上皮细胞浊肿，颗粒变性，小灶性小管扁平、再生，见小管空泡变性，少数小管扩张，内见蛋白管型。间质小灶性增宽，纤维化，数处浸润细胞小灶性聚集，以单个核细胞为主，间质小动脉内渗。免疫荧光检查：ＩｇＧ＋＋、ＩｇＭ＋、Ｃ３＋，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢，ＩｇＧ以血管袢沉积为主，ＩｇＡ、Ｃ４、Ｃ１ｑ阴性。 根据患者病史、临床症状、体征和实验室检查，结合肾组织病理结果，最后诊断为屹肺奴卡菌病（星形奴卡菌），Ｉ型呼吸衰竭；亿原发性肾小球肾炎，特发性膜性肾病，慢性肾脏疾病（ＣＫＤ）１期；役低钠血症。 治疗及转归 患者入院前出现发热、咳嗽、咳黄脓痰等肺部感染症状，入院后发现免疫功能低下、低氧血症、低钠血症、胸部Ｘ线平片和ＣＴ示两肺片状模糊影，右上肺见空腔性病变。即撤减泼尼松至５ ｍｇ／日，予高流量面罩吸氧，ＳＯ２可升至９９％，ＰａＯ２ １０４ ｍｍＨｇ，并纠正低钠血症，血电解质逐渐恢复正常。先予美罗培南抗感染、试验性抗痨治疗４日，辅以胸腺肽α１（日达仙）、重组人粒细胞集落刺激因子（惠尔血）、化痰等治疗。患者体温无明显下降，最高达４０．２℃，无畏寒、寒颤，仍持续咳嗽、咳黄色黏痰，偶有痰中带血丝，每日１０～２０ ｍｌ，无臭味。两上肺呼吸音粗，下肺可闻及广泛干湿啰音。

入院第４天痰培养示奴卡菌阳性，行肺泡灌洗液细菌培养，停用美罗培南，口服复方磺胺甲恶唑（复方新诺明）治疗。第７天根据灌洗液细菌培养奴卡菌阳性及药敏试验，停抗痨治疗，加用头孢噻肟钠、阿奇霉素，同时予血浆、多种维生素等营养支持治疗。患者体温逐渐下降，用头孢噻肟钠、阿奇霉素抗感染第３天病人体温恢复正常，第４天血象、血ＣＤ４、ＣＤ８阳性细胞数和ＣＲＰ恢复正常，遂停用阿奇霉素。但复查Ｘ线胸片较入院时无明显变化。头孢噻肟钠治疗第１２天后患者咳嗽、咳痰消失。入院第１６天复查胸片较入院时两肺浸润灶明显减轻，空洞减小，遂停用头孢噻肟钠，换用罗红霉素，继续服用复方磺胺甲 唑治疗（病情变化及治疗详见图３）。

 患者病情稳定，于２００５年２月２日出院，继续予雷公藤多甙、血管紧张素转换酶抑制剂、大黄制剂治疗，口服复方磺胺甲 唑、罗红霉素抗感染治疗。 出院后１个月门诊复诊，患者体温正常，无咳嗽、咳痰，白细胞总数正常，白蛋白升至３２ ｇ／Ｌ，球蛋白２１ ｇ／Ｌ，ＣＲＰ正常，尿蛋白降至１．１１ ｇ／２４ｈ，肾功能正常，ＳＣｒ ０．７６ ｍｇ／ｄｌ，空腹和餐后２ｈ血糖正常，Ｘ线胸片和胸部ＣＴ明显好转，两肺纹理明显变清晰，空洞消失，未发现明显浸润灶（见图４、５）。 分析讨论 患者起病初的临床特点有：青年男性，病史短，肾脏病表现为典型的肾病综合征，无血尿、高血压，肾功能正常；临床和实验室检查未发现继发性肾脏病表现。初步考虑为原发性肾小球肾炎，在当地医院长期滥用多种免疫抑制剂，不仅蛋白尿未能缓解，反而出现免疫功能低下，表现为体液免疫（外周血ＩｇＧ下降）和细胞免疫功能（外周血白细胞、ＣＤ４＋细胞、ＣＤ８＋Ｔ细胞计数明显减少）均受损。 患者在肾病综合征的基础上合并免疫功能低下，对许多条件致病微生物的防御能力明显下降，很容易罹患包括细菌、人类巨细胞病毒（ＣＭＶ）、ＥＢ病毒，原虫在内的多种致病微生物机会感染。因该患者存在高热、咳嗽、咳黄脓痰等肺部感染症状，两下肺实质弥漫浸润灶，右肺空洞，低氧血症，入院后予广谱抗生素美罗培南治疗。但３天后患者体温无明显下降，虽然相关实验室检查无结核菌感染的证据，但结合患者存在免疫功能低下，发热前无畏寒、寒颤，胸片示右肺空洞，伴两下肺弥漫实质浸润灶，肺部结核菌感染的可能性不能排除，予试验性三联抗痨治疗。

入院第４天痰培养高度提示奴卡菌感染。为进一步确认奴卡菌感染的特异性，入院第５天行肺泡灌洗液的细菌培养，同时开始予针对奴卡菌的抗生素复方新诺明治疗。第７天依据药敏试验结果加用阿奇霉素和头孢噻肟钠治疗后，患者病情迅速好转。头孢噻肟钠、阿奇霉素抗感染第３天体温恢复正常，第４天血象、血ＣＤ４＋细胞、ＣＤ８＋细胞和ＣＲＰ恢复正常，第１２天咳嗽、咳痰消失，第２１天复查胸片较入院时两肺浸润灶明显减轻，空洞减小。 抗奴卡菌治疗第５５天复查胸片示：两肺纹理明显变清晰，空洞消失。针对性治疗后该患者临床症状和肺部影像学征象的改善也佐证了肺部奴卡菌感染。 该患者在起病初未行肾活检，外院即盲目使用包括泼尼松、环孢素Ａ、环磷酰胺、雷公藤多甙在内的多种免疫抑制剂，致使患者出现免疫功能低下，并发肺部机会性感染。因此对于肾病综合征患者应早期行肾活检明确诊断，制定正确的治疗方案，可避免盲目使用多种大剂量免疫抑制剂，减少感染性并发症的发生。 近年来，随着器官移植的迅速增多，大剂量免疫抑制剂的应用广泛，尤其对肾脏病患者免疫抑制剂的使用比较混乱，常常造成病人体液和细胞免疫功能低下，同时因疏于或无条件行相关免疫功能监测（如外周血Ｂ细胞、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋细胞计数），也很难免机会感染的发生。 免疫功能低下患者机会感染的临床表现和影像学征象往往不典型，很难通过临床表现和影像学征象及时、正确地诊断。因此在诊治过程中，应结合临床充分考虑各种病原体，及时、正确、反复地完善血清学、影像学、分子生物学检查，尤其是病原微生物分离和鉴定等特异性检查。该患者入院后反复行血、痰、肺泡灌洗液的细菌培养，各种病毒、原虫的相关血清学、分子生物学检查，及时发现了痰、肺泡灌洗液中奴卡菌生长，采取针对性治疗，使患者病情得以迅速控制。由此可见病原学检查的重要性，只有明确病原体，才能及时、合理、有效地治疗。 奴卡菌（Ｎｏｃａｒｄｉａ）感染属机会性感染，临床较为少见，好发于霍奇金病、结节性动脉周围炎、淋巴瘤、艾滋病、器官移植、系统性红斑狼疮以及长期免疫抑制剂治疗者，即机体免疫功能低下的病人。对人致病的奴卡菌属主要有３种：星形奴卡菌（Ｎ． ａｓｔｅｒｏｉｄｅｓ）、豚鼠奴卡菌（Ｎ． ｃａｖｉａｅ）和巴西奴卡菌（Ｎ． ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）。在我国最常见的为星形奴卡菌。 在奴卡菌感染中，肺是主要受累器官，约占７０％，称为肺奴卡菌病，可经血流播散至全身，脑组织常受累（２７％），可引起头痛、恶心、呕吐、神志不清。其次为肾（８％）。肺奴卡菌病的临床症状缺乏特异性，可为高热或低热，３８℃～４０℃，无寒战，主要表现为咳嗽、痰多为黏稠脓痰，但不伴有恶臭，可为黄白痰，偶有痰中带血或咯血（空洞形成者）。肺部感染可直接波及临近组织，引起心包炎、纵隔炎症。实验室检查可发现外周血白细胞计数及中性粒细胞分类大多增高，胸部Ｘ线表现多变，也无特征性。下肺病变多见，左右肺或胸膜受累的几率相似。表现为中等密度以上的小片状或大片状肺段或肺叶浸润性病变，结节状或粟粒状阴影；单发或多发性结节及多个肺脓肿；可出现空洞；其诊断主要依据奴卡菌的分离与鉴定。本例患者的临床表现及影像学、实验室检查均符合上述特点。 奴卡菌在特殊培养基或普通培养基３７℃含ＣＯ２ 需氧条件下，２～６天内生长成肉眼可见的菌落，一般要求培养４周，所以仅观察２４～４８小时是不够的。痰培养阳性率为４６％，皮下脓肿、脓液及胸腔积液阳性率分别为７５％和８４．６％。从血液中分离出该菌较为罕见。此类致病菌若无全面仔细地观察，无完善的实验室检查，较易漏诊和误诊。 本病的治疗首选磺胺类药物。据Ｓａｕｂｏｌｌｅ研究除了磺胺类药物，奴卡菌病的治疗还可以选用美满霉素、阿米卡星和亚胺培南、利奈唑胺等药物，严重感染可联合使用丁氨卡那霉素和亚胺培南，应根据药物敏感试验选择用药。合并脓胸及脓肿者应及时引流，对症支持治疗也很重要。症状缓解后需继续用药不短于６周，才能彻底治愈。短期治疗后有大量患者复发，因此剂量宜足，疗程宜长，半年至１年。 一般基础疾病较重、继发性感染及合并脑脓肿者预后较差。未治疗的奴卡菌病死亡率为１００％，经治疗的患者死亡率亦在３０％～５０％，若仅有奴卡菌肺部感染其死亡率为７．６％～１２％，合并脑脓肿者死亡率可高达９０％。

 小 结 肾病综合征患者应尽早行肾活检，以便根据病因及肾组织病理类型合理使用免疫抑制剂。在治疗过程中，应严密监测患者体液和细胞免疫功能，根据患者的免疫功能状态，及时调整治疗方案，以尽可能避免机会感染的发生。 免疫功能低下患者机会感染的致病原种类繁多，而且临床表现和肺部影像学征象不典型，因此及时、正确、反复的病原体分离和鉴定非常关键，尽早行包括肺泡灌洗液培养在内的特异性检查，可以提高病原学检查的特异性和敏感性，为选择有效的针对性治疗提供帮助。